Сюжет:

История происходит в альтернативной реальности. На дворе осень 2004 года. Какие-то религиозные фанатики похитил Эшли – дочь действующего президента США. Спецслужбам становится известно о её предположительном местонахождении. В результате на поиски в испанскую деревню отправляется агент американского правительства Леон Скотт Кеннеди. Это тот самый герой еще второй части игры. Во время подъезда к деревне машину местных копов и Леона атакуют и герой сам пешком добирается до ближайшего дома.

В первом же доме местный житель бросается на Леона с тесаком. Убив и изучив тело, главный герой понимает, что имеет дело не с зомби, а с зараженным каким-то паразитом человеком. Затем Леон находит остальных жителей деревни, которые сжигают тело одного из полицейских, сопровождавших Леона. Жители также бросаются на героя, но того спасает звон колокола.

Все дальше изучая окрестности Кеннеди попадает в плен к местному старосте, который заражает его паразитом Las Plagas. Именно он завладел местными жителями и контролирует их сознание. Спустя время Леон приходит в сознание и находит соратника по несчастью – Луиса Сера. Тот рассказывает, что Эшли держат в местной церкви. Высвободившись, Леон начинает долгий путь туда. Путь лежит через дом старосты, где герою поможет еще один регулярный участник серии Resident Evil – Ада Вонг.

Дальше герою придется повоевать с мутировавшей рыбкой из местного озера, но все- таки добраться до церкви и найти дочь президента. Там он встретится с Озмундом Саддлером – главы местной секты. Он сообщает, что Эшли тоже заражена паразитом. Герои начинают обратный путь и попутно решают проблему, как избавить от паразита.

Дорога Леона приводит к замку Рамона Салазара – еще одного местного умалишенного. Герой снова встречается с Луисом Серой и Адой Вонг. Но Салазар умудряется поймать Эшли и Леону снова необходимо её спасать. Тут на его пути встанут и сам Салазар, и еще один героё прошлых частей – Джек Краузер. Леон, конечно, их побеждает и с помощью лучевой терапии избавляет и себя и Эшли от паразита.

Игра заканчивается битвой с Озмундом Саддлером. Непростое сражение выигрывается за счет третьей встречи с Адой Вонг, которая вновь быстро ускользает от Леона. В этот раз на вертолете. А Леон и Эшли уплывают из взрывающегося исследовательского центра возле испанской деревушки на водном мотоцикле.